Dopo dieci anni ai lavori forzati, l'ex galeotto Gary Hamilton (Klaus Kinski) vuole vendicarsi dell'ex sodale Acombar (Peter Carsten), vero colpevole dei delitti per cui era stato accusato ingiustamente. Torbido western di vendetta immerso in un'atmosfera quasi horror, E dio disse a Caino... beneficia di un'allucinata performance di Kinski e di alcune felici intuizioni registiche (la sequenza ambientata nel cimitero indiano, i passaggi segreti oscuri), oltre a un interessante omaggio a La signora di Shanghai (1948) di Welles nel finale. Per il resto, si tratta di una narrazione piuttosto standard e scolastica, con l'antieroe protagonista determinato a farsi giustizia che, in un crescendo di sadismo, applica la legge del taglione sul rivale. Secondo alcune indiscrezioni Kinski, notoriamente attore difficile, litigò furiosamente sul set con Margheriti che, faticosamente, riuscì a riportarlo all'ordine solo dopo minacce fisiche.