Quattro storie di rapporti interpersonali e sentimentali di diverso genere, si intrecciano tra problemi, tradimenti e incomprensioni. C'è l'allenatore (Fabio De Luigi) che fa le corna alla moglie (Lucia Ocone) con il capitano della sua squadra (Giorgia Würth); il playboy (Alessandro Preziosi) che si innamora della tediosa vicina (Paola Cortellesi); i coinquilini (Paolo Ruffini e Nicolas Vaporidis) che s'invaghiscono della stessa ragazza (Sarah Felberbaum) e la divorziata (Carla Signoris) che ricorre alla chirurgia.

Maschi contro femmine è l'ennesimo passo falso nella carriera di Fausto Brizzi, commediola frivola e banale sui rapporti sentimentali, piena zeppa di interpreti e cliché di ogni sorta. Scherzare sulla rivalità uomo-donna, enfatizzando all'inverosimile le differenze tra i sessi, è un'operazione già vista: non saranno certo l'abbondanza di scene di sesso (spesso gratuite) a dare una chiave di lettura innovativa. Nemmeno la citazione di Massimo Troisi nell'incipit, salva il film dal naufragio annunciato.