Il musicista Roberto Tobias (Michael Brandon) è prima spiato e poi ricattato da un misterioso sconosciuto che lo ha visto uccidere per sbaglio un uomo. Una serie di omicidi complica la situazione: Roberto chiederà l'aiuto dell'investigatore privato Gianni Arrosio (Jean-Pierre Marielle) e di Diomede, detto Dio (Bud Spencer).

Capitolo conclusivo della “Trilogia degli animali” (dopo L'uccello dalle piume di cristallo del 1970 e Il gatto a nove code del 1971), 4 mosche di velluto grigio è un asciutto thriller psicologico che indaga la malattia mentale e mantiene costante una sottile tensione, esplosiva nelle scene di violenza e comunque più contenuta rispetto ad altri film di Dario Argento. Il ritmo è sostenuto da sequenze brevi e incalzanti che definiscono tempi, luoghi e situazioni, mentre la soluzione dell'enigma, a cui si riferisce il titolo, seppur macchinosa, funziona e destabilizza. Gli inserti umoristici (di cui sono protagonisti Oreste Lionello, che interpreta il Professore, e Bud Spencer) risultano però superflui e abbastanza fastidiosi, incapaci di adattarsi al “lato giallo” della vicenda. Tecnicamente magistrale la scena conclusiva. Musiche di Ennio Morricone.