Alice (Milla Jovovich), dopo aver rinvenuto i suoi numerosi cloni, sferra un attacco al quartier generale della Umbrella Corp. a Tokyo. Dopo un apparente successo torna sulle tracce di Arcadia, scoprendo che si tratta in realtà di una nave ancorata al largo di Los Angeles. Insieme a un gruppo di sopravvissuti rifugiati tra le mura di un carcere della città californiana, escogiterà un piano per raggiungere l'imbarcazione.

Il quarto film ispirato al celebre videogioco (e primo a essere distribuito in 3D) vede il ritorno in cabina di regia di Paul W.S. Anderson (anche responsabile, come sempre, di soggetto e sceneggiatura), autore del capostipite Resident Evil (2002). Anche questa pellicola, però, non aggiunge nulla di nuovo alla saga, eccezion fatta per qualche superflua sfumatura nell'intreccio: futili tentativi di dar un senso logico a un rocambolesco mix di azione e soprassalti orrorifici, che prevede entrate in scena di nuovi personaggi e ritorni di vecchie conoscenze. Milla Jovovich può così scorrazzare tra sequenze in cui l'abuso del ralenti fa diventare ridicole scene già di per sé alquanto tamarre. Raramente si è visto un villain più ridicolo del “Presidente”, protagonista di un incipit e di un epilogo inguardabili. Notevole soltanto l'incasso al box office: quasi 300 milioni di dollari.