I tre cognati Aldo, Giovanni e Giacomo (Aldo Baglio, Giovanni Storti, Giacomo Poretti) lavorano come commessi nella ferramenta del cavalier Cecconi (Carlo Croccolo), suocero ricco e cafone. Dovendo recarsi a Gallipoli per il matrimonio di Giacomo con la terza sorella Cecconi (Luciana Littizzetto), vengono incaricati di portare con sé una preziosa gamba di legno, opera dello scultore Michael Garpez. Il viaggio sarà pieno di imprevisti.

Esordio cinematografico per il trio comico Aldo, Giovanni e Giacomo, già conosciuto dal grande pubblico per la loro partecipazione fissa al programma Mai dire gol, Tre uomini e una gamba costruisce una drammaturgia piuttosto solida intorno ad alcuni sketch celebri e tormentoni già proposti in teatro e televisione. Una commedia leggera e garbata, che ha il suo punto di maggior debolezza nel risvolto romantico-esistenzialista che unisce Giacomo a Chiara (Marina Massironi, un tempo legata a Poretti anche nella vita). Road movie all'italiana, fatto di equivoci, disastri e situazioni divertenti, gioca spesso sui contrasti esasperati tra le tre personalità: il siculo chiassoso Aldo, il pignolo Giovanni e il radical chic pedante Giacomo. C'è un certo compiacimento nelle citazioni colte proposte (uno dei segmenti più divertenti è la satira del Neorealismo), ma allo stesso tempo un'indulgenza verso il gusto semplicemente slapstick: un perfetto prodotto per famiglie che in effetti ebbe un enorme riscontro al botteghino, lanciando definitivamente la carriera dei tre comici.