La piccola Emily Elizabeth (Darby Camp) riceve come regalo da uno stravagante e magico signore (John Cleese), un piccolo cucciolo di cane rosso, che immediatamente conquista il suo cuore. Ma Emily non avrebbe mai pensato che il cucciolo Clifford, al suo risveglio, si potesse trasformare in un gigantesco cane da caccia di oltre tre metri, capace di mettere a soqquadro il suo piccolo appartamento di New York. Mentre sua mamma (Sienna Guillory) è fuori citta per lavoro, Emily e il suo divertente ma impulsivo zio Casey (Jack Whitehall) si troveranno ad affrontare una gigantesca avventura in giro per la Grande Mela.