Alberto (Antonio Albanese) è uno sceneggiatore donnaiolo del Nord trapiantato a Roma; Angelo (Kim Rossi Stuart) è un meccanico di borgata. I due uomini vengono colti da infarto quasi in contemporanea e si ritrovano compagni di stanza in ospedale. Nasce così un'amicizia sincera e molto forte che porterà Angelo, nonostante il parere contrario della moglie (Micaela Ramazzotti), ad accogliere in casa sua Alberto dopo che questi è stato lasciato dalla fidanzata (Francesca Inaudi). Angelo teme, infatti, di avere una ricaduta e vuole accanto a sé il suo nuovo amico.

La malattia come ostacolo da superare e occasione d'incontro tra due personaggi culturalmente e caratterialmente agli antipodi. Francesca Archibugi adatta il romanzo di Umberto Contarello Una questione di cuore è dà vita a una commedia sentimentale che, nelle intenzioni, è anche un inno alla vita, alla speranza e alla volontà di rimettersi in gioco. Ma il film procede con il pilota automatico, decisamente prevedibile in tutti i suoi sviluppi e poco interessante, incapace di sfuggire le trappole del facile sentimentalismo e del patetismo costruito a tavolino (tra scene madri che dovrebbero suscitare le lacrime e siparietti simil farseschi che vorrebbero far sorridere). Emerge così un film povero di sostanza, schematico, poco coeso e riuscito nel suo tentativo di unire dramma e commedia e alla lunga anche piuttosto noioso. Sottotono i due protagonisti maschili, dimenticabili tutti i personaggi di contorno. Gran numero di comparsate eccellenti nei panni di se stessi: Paolo Sorrentino, Stefania Sandrelli, Carlo Verdone, Paolo Virzì, Daniele Luchetti, Ascanio Celestini e Paolo Villaggio.