Marion Crane (Janet Leigh), giovane e affascinante segretaria di un'agenzia immobiliare in Arizona, ruba 40.000 dollari di proprietà di un ricco cliente della sua piccola azienda. Dopo un lungo viaggio in automobile, si ferma per riposarsi al Bates Motel: il proprietario, Norman (Anthony Perkins), è un giovanotto introverso che vive insieme alla madre oppressiva in un'inquietante villa sulla collina accanto al motel.

Nato come un progetto minore e realizzato con un basso budget, si è poi rivelato il maggiore successo commerciale della carriera di Hitchcock e uno dei film più celebri di sempre. La regia cinematografica secondo uno dei suoi massimi maestri: Psyco è in assoluto l'opera che meglio dimostra il talento artistico e visivo del suo creatore. A ispirarlo fu l'omonimo (e debole) romanzo di Robert Bloch del 1959, a sua volta basato sulle gesta di Ed Gein, noto serial killer conosciuto anche come "il macellaio di Plainfield". Il testo di Bloch fu recensito negativamente dalla critica, e l'ipotesi di una sua trasposizione venne rifiutata da tutte le case hollywoodiane: forse anche questo stimolò Alfred Hitchcock, che lo scelse contro il parere di tutti, amici e collaboratori compresi, tanto da arrivare (praticamente) ad autofinanziare la produzione. Per risparmiare tempo e denaro, Hitchcock si avvalse della troupe della serie televisiva Alfred Hitchcock presenta, girò in bianco e nero e senza un cast di grandi star. Ma, grazie ai consigli della moglie e collaboratrice Alma Reville, il regista ebbe una straordinaria intuizione narrativa: far morire la protagonista dopo soli quarantacinque minuti. L'omicidio, apice di un film di cui si potrebbe ricordare ogni singola inquadratura, rimane ancora oggi una delle sequenze più studiate e citate della storia del cinema: un montaggio impressionistico fatto di violenti tagli visivi, così da seguire il ritmo degli effetti sonori ed eludere la censura dell'epoca. Psyco è in definitiva una maestosa opera d'arte, inquietante, seminale dal punto di vista cinematografico (diversi i filoni successivi che presero spunto dal film) e dai profondi e mai abbastanza sviscerati connotati sociologici (le paure più recondite degli Stati Uniti del periodo). Come tutti gli altri capolavori di Hitchcock, anche in questo caso la pellicola ebbe scarsa fortuna agli Oscar: quattro nomination (miglior regia, fotografia, scenografia e attrice non protagonista) e nessun premio. La genesi creativa e la realizzazione del film sono raccontate nel libro Hitchcock. L'incredibile storia di Psycho di Stephen Rebello che ha poi ispirato Hitchcock (2012), pellicola di Sacha Gervasi. Con tre (trascurabili) seguiti, due spin-off televisivi e un remake shot-for-shot, Psycho (1998) firmato da Gus Van Sant.