La giovane attrice Betty (Naomi Watts) arriva a Hollywood piena di buone speranze: va ad alloggiare in un appartamento che le ha lasciato sua zia, ma al suo interno trova una donna in stato confusionale (Laura Harring). Questa dice di chiamarsi Rita e di aver perso la memoria in seguito a un incidente d'auto avvenuto su Mulholland Drive. Insieme inizieranno a investigare su quanto avvenuto, ma forse la soluzione del mistero si trova dentro una piccola scatola blu che si apre con una chiave dalla sezione triangolare.
Quello che inizialmente doveva essere il pilot di una nuova serie tv, è diventato il più importante capolavoro che David Lynch abbia mai girato: Mulholland Drive era, nelle intenzioni, un nuovo progetto per il piccolo schermo, firmato dal regista che aveva rivoluzionato la storia della televisione con I segreti di Twin Peaks (1990-1991). I produttori però bloccarono l'episodio pilota e l'idea venne abortita: Canal Plus, qualche mese dopo, acquistò la puntata e stanziò altri due milioni di dollari per filmare del materiale aggiuntivo e trasformarlo in un lungometraggio memorabile. Lynch affronta per la prima volta il mondo di Hollywood, la Mecca del cinema, mostrandone inizialmente il lato più luminoso e trasognante e, in seguito, gli aspetti più torbidi, corrotti e marcescenti. Il cambio di prospettiva è affidato a due donne che sono sempre la stessa, due facce di un'unica medaglia: Betty, attrice in erba pronta a una grande carriera, e Diane, disillusa interprete di quart'ordine. Nel passaggio dalla vita di una a quella dell'altra c'è un Club (chiamato Silencio), una scatola blu e un brusco risveglio che fa ripiombare la protagonista nell'incubo della realtà. Prima era tutto un sogno (forse) costruito ad hoc da quella Fabbrica dei sogni chiamata Hollywood. Lynch gioca con il tema del “doppio”, scambiando identità e dimensioni parallele, azzardando una narrazione intricata ma mai macchinosa, e dando così vita a una delle storie più coinvolgenti e inquietanti dell'intera storia del cinema. Atmosfere oniriche e personaggi minacciosi accompagnano il cammino della protagonista verso una graduale ricognizione di sé e di quello che è diventata. La fotografia di Peter Deming, il montaggio di Mary Sweeney, la colonna sonora di Angelo Badalamenti: ogni elemento è perfettamente calibrato, e concorre alla creazione di un'opera d'arte magistrale, costruita su un'infinita serie di sequenze impeccabili e di enorme impatto emotivo. È il Viale del tramonto (1950) del nuovo millennio, e non solo perché nel titolo fa riferimento a un'altra strada di Los Angeles: la Mulholland Drive, che porta dalle colline di Hollywood all'Oceano. Monumentale Naomi Watts, in una delle performance più complesse e indimenticabili di tutto il cinema recente. Per questo film, David Lynch ha vinto il Premio per la miglior regia al Festival di Cannes, ex aequo con Joel Coen per L'uomo che non c'era (2001).
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